1937年抗战全面爆发后，被中共山西省委派到太行山地区打游击，建设抗日根据地。历任晋冀豫抗日义勇军三支队队长，太行区党委宣传科科长，太行区党委城市部太原城委书记等。

　　1947年，在解放战争中随刘邓大军南下，参加“挺进大别山”和淮海战役，领导所在的新解放区的土地改革和农民运动，历任中共中央原局秘书长等。

　　1949年新中国成立初期，任中共中央中南局秘书长兼政策研究室主任，中南区军政委员会土地改革委员会副主任。

　　在领导中南新解放区的土地改革运动中，提出了分阶段土改的主张，即先普遍发动群众，剿匪反霸，建好农会，再转入分配土地，得到毛泽东的充分肯定。

　　1952年，调入中共中央农村工作部任秘书长，兼国务院农林办公室副主任。

　　在农业合作化运动的争论中，支持邓子恢“稳步前进”的主张(即坚持经过新民主主义社会，多种经济并存，并利用有益于生产力发展的私有经济的思路)，受到点名批评，被解除职务。

　　1956年，调入中国科学院，历任副秘书长、秘书长，兼院党组副书记。

　　1966年“文革”开始后，被停职检查，受到冲击迫害。

　　1970年，到中国科学院在湖北潜江的五七干校监督劳动。

　　1978年底十一届三中全会后，得到彻底平反。

　　1979年，任国家农业委员会副主任，负责中国农村经济改革的政策研究。

　　1980年，提出可在贫困地区全面推广土地家庭承包，其他地区也可以因地制宜。

　　1981年，受中央委托支持起草《全国农村工作会议纪要》，肯定包产到户的合法性，肯定了责任制长期不变，得到邓小平和陈云的高度肯定。

　　1982年元旦，由杜润生起草的《全国农村工作会议纪要》成为当年中央“一号文件”。此后，杜润生多次接受中央委托，主持多个农村政策文件的起草，为关于农村工作的五个中央“一号文件”的出台作出重大贡献。

　　1983年，任中共中央书记处农村政策研究室主任，兼国务院农村发展研究中心主任，为家庭联产承包责任制的倡导和推行做了大量工作。

　　1989年后，中共中央农村政策研究室、国务院农村发展研究中心先后撤销。杜润生离职后，继续从事农村经济和政策研究。

　　杜润生是中共第十二次、第十三次全国代表大会代表，中共中央顾问委员会委员等。同时，还是全国人大财经委员会委员、中国农学会名誉会长、中国农业经济学会理事长、中国合作经济学会会长、中国国土经济学研究会理事长、中国人民大学兼职教授等。